Alzheimer Hastalığı ve Tarihçesi
1906 yılında, ünlü psikiyatrist ve nöroanatomist Alois Alzheimer, Almanya’nın Tübingen kentinde gerçekleşen bir psikiyatrist toplantısında, “serebral korteksin özel bir şiddetli hastalık süreci” olarak nitelendirdiği bir vakayı sundu. Bu vaka, hafıza kaybı, sanrılar, halüsinasyonlar, saldırganlık ve kafa karışıklığı gibi semptomlar gösteren 50 yaşındaki bir kadını kapsıyordu. Kadının durumu, beş yıl boyunca giderek kötüleşti ve bu süreçte hayatını kaybetti. Otopside Alzheimer, kadının beyninde belirgin plaklar keşfetti. Bu plaklar, amiloid-beta proteini kümeleri olarak bilinir ve Alzheimer hastalığının temel nedenlerinden biri olarak kabul edilmektedir. Ancak bu teoride iki önemli sorun bulunmaktadır:
- İlk sorun, hafıza kaybı gibi nörolojik semptomların olmadığında, birçok deneğin (hatta yaşlı bireylerin) beyinlerinde neden plaklar oluştuğunu açıklayamamaktadır.
- İkinci sorun ise, bu plakları azaltmayı hedefleyen ilaçların klinik deneylerinin çoğunun başarısız olmasıdır (son bir istisna dışında).
Amiloid-beta proteinleri plaklar (çözünmeyen kümeler) olarak biriktiğinde, beyinde önemli işlevleri yerine getiren proteinlerin orijinal çözünür formu da tüketilmekte ve kaybolmaktadır. Bazı araştırmalar, “amiloid-beta 42” olarak adlandırılan düşük çözünürlü amiloid-beta düzeylerinin, hastaların daha kötü klinik sonuçlar yaşamalarına neden olduğunu göstermektedir.
Alzheimer Hastalığının Nedenleri Üzerine Araştırmalar
Karolinska Enstitüsü’nden bir araştırma grubu, Klinik Sinirbilim Doktora Öğrencisi Tıbbi Doktor Andrea Sturchio, Laboratuvar Tıbbı Araştırmacı Bilim İnsanı Kariem Ezzat ve Laboratuvar Tıbbı Profesörü Samir El Andaloussi, Alzheimer hastalığının ilerlemesinde beyindeki plak miktarının mı yoksa kalan amiloid-beta 42 miktarının mı daha belirleyici olduğunu araştırmak için bir çalışma gerçekleştirdi. Bu sorunun yanıtını bulmak amacıyla, Alzheimer hastalığına yakalanma riski yüksek olan nadir bir kalıtsal gen mutasyonuna sahip bir grup insan üzerinden veri analizi yapıldı. Katılımcılar, Dominantly Inherited Alzheimer Network kohort çalışmasından elde edilen bireylerdi.
Bu kapsamda yapılan araştırmalar, amiloid-beta 42’nin (amiloid-beta’nın işlevsel versiyonu) tükenmesinin, plakların miktarından daha zararlı olduğunu ortaya koydu. Katılımcılar ortalama üç yıl boyunca takip edildi ve beyin omurilik sıvılarında yüksek düzeyde amiloid-beta 42 bulunan bireylerin, çalışma süresi boyunca bilişsel işlevlerinin korunduğu belirlendi. Bu sonuçlar, amiloid-beta 42’nin hafıza ve bilişsel işlevlerdeki önemli rolünü gösteren birçok önceki çalışma ile de uyumlu bir bulgudur. Ayrıca, araştırmada Alzheimer hastalığının bazı nadir, kalıtsal formlarında, bireylerin düşük amiloid-beta 42 seviyelerine sahip olup saptanabilir plakları olmayan demans geliştirebileceği belirtilmiştir. Bu durum, demansın nedeninin plaklar değil, düşük amiloid-beta 42 seviyeleri olabileceğini önermektedir.
Alzheimer Hastaları İçin Yeni Umutlar
Bu bulgular, Alzheimer hastalığına yönelik ilaç geliştirme ve klinik denemeler üzerinde önemli etkiler yaratabilir. Plakları azaltmayı hedefleyen bir antikor ilacı olan Lecanemab ile yapılan son denemelere kadar, Alzheimer hastalığına yönelik tüm ilaç denemeleri genellikle başarısız olmuştur. Bazı ilaçlar, normal protein seviyeleri azaltıldığında hastalarda daha az plak birikimi olacağı mantığına dayanarak amiloid-beta 42 seviyelerini düşürmeyi hedeflemiştir. Ancak bu ilaçlar çoğu zaman hastaların durumunu daha da kötüleştirmiştir.
Kısa süre önce yapılan çalışmalarda, Lecanemab’ın bilişsel gerilemeyi azaltma konusunda küçük ama önemli bir etkiye sahip olduğu bildirilmiştir. Daha önceki çalışmalara göre, bu ilaç beyin omurilik sıvısındaki amiloid-beta 42 seviyelerini artırmaktadır ve bu durum, araştırmada önerilen normal amiloid proteininin artmasının faydalı olabileceği hipotezi ile uyumludur. Başka bir deyişle, gelecekteki klinik denemelerde amiloid-beta 42 seviyelerine odaklanılması ve bu seviyelerin yükseltilmesinin etkisinin incelenmesi, Alzheimer hastalığı ve diğer protein birikimi ile ilgili hastalıklar için yeni tedavi yolları sunabilir. Lecanemab denemesinin detaylı sonuçları ise yakın gelecekte daha kapsamlı bir şekilde açıklanacaktır.
